Cos'è una Strategia di Controllo della Contaminazione (CCS)?

Chi ha familiarità con i regolamenti UE saprà che sono corredati da un glossario.  Quando le tre parole "strategia di controllo della contaminazione" vengono utilizzate insieme, ci si aspetterebbe di trovare nel glossario una definizione chiara.

Nel progetto 2017 dell'Allegato 1, la Strategia di Controllo della Contaminazione (CCS) veniva menzionata e contestualizzata ma non era presente nel glossario.  È stata poi aggiunta nella versione attuale (12), il che ci spinge a chiederci: perché?

È dunque qualcosa di importante? E cosa vuole dirci?  Le tre parole vanno chiaramente insieme e la loro combinazione offre una chiara indicazione su cosa bisogna fare.  Sia la sezione relativa allo scopo (1) che quella dei principi (2) del Progetto di allegato 2017 e dell'attuale v.12 2020 offrono dettagli utili sul perché si richiede l'istituzione di una CCS.  In sostanza, si tratta di un processo ciclico pensato per spingere i produttori a identificare, valutare e controllare il rischio di contaminazione della qualità dei loro prodotti e proteggere, in ultima istanza, l'utente finale.

Perché questo requisito è stato aggiunto al Progetto di allegato? Basta dare uno sguardo agli elenchi più recenti dei farmaci ritirati, alle citazioni giudiziarie o ai decessi causati dalla contaminazione di prodotti sterili, per comprendere che si tratta di un problema reale e attuale.  L'industria farmaceutica conosce molto bene la miriade di cause ed effetti della contaminazione, ma un'ottica a lungo termine porterebbe a concludere che non c'è modo per i produttori di prevenire l'insorgenza di questi problemi.

I regolamenti e le GMP attuali vengono aggiornati quando si identificano le migliori pratiche, quando gli avanzamenti tecnologici portano cambiamenti oppure quando si commettono errori.  La psicologia umana non può nulla per predire quando qualcosa può andare storto. Il cervello è configurato per adattarsi alle abitudini e può non percepire i segnali.  Probabilmente gli esseri umani imparano di più per tentativi ed errori.  Purtroppo questo modo di imparare è tutt'altro che sicuro quando si lavora con prodotti sterili.

Il requisito necessario per ottenere una CCS solida costituiva perciò un'aggiunta cruciale al Progetto di allegato 2017 e ha raggiunto un'importanza ancora maggiore nel progetto 2020 v.12.

Esame del Progetto di allegato v.12 2020

In tutto il Progetto di allegato v.12 sono state identificate le aree che andrebbero coperte da una CCS per il sito.

Il Principio della sezione 2 segnala che una CCS funzionante agisce come "controllo sanitario" sulle tue funzioni di controllo e monitoraggio.  Informa il lettore che non è sufficiente raccogliere dati relativi allo stato delle operazioni di produzione, ma bisogna valutare questi dati e osservare gli andamenti che potrebbero indicare un'imminente perdita di controllo e, soprattutto, evitare che ciò avvenga.

I righi 67-68 del testo di progetto chiedono di prendere i dati di questi trend e farli riflettere nella CCS del tuo sito, in modo da renderlo un documento vivente che si adatta ai cambiamenti del sito e così che possa diventare un documento primario che descrive nel dettaglio come un sito sta  riducendo al minimo i rischi per la qualità dei prodotti.  La sezione 2.6 è stata aggiunta per assicurarsi che il sito adotti un approccio ciclico nei confronti della CCS e che i passi attualmente intrapresi per ridurre il rischio vengano inclusi in essa per prevenire la contaminazione.

I righi 75-117 descrivono nel dettaglio le quattordici aree in questione (erroneamente numerate da i a xv, poiché nel progetto manca iii), che in sostanza coprono tutti gli aspetti delle operazioni di produzione.  Non c'è da sorprendersi, dal momento che una strategia che coinvolge l'intero sito dovrebbe considerare tutto.  Mantiene inoltre le misurazioni esistenti della qualità del sito e le deviazioni, che vengono riportate nel circuito di feedback per la CCS.

Quando qualcosa va storto, il sito dovrebbe riuscire a prevenire che ciò avvenga di nuovo (CAPA) e adeguare di conseguenza il proprio profilo di rischio nella CCS.  La dichiarazione finale di questa sezione ricorda ai siti di riconoscere che perché un prodotto rimanga sterile, la sterilizzazione finale e i test di sterilità non sono le uniche cose da prendere in considerazione (Sezione 2.7).

Il test di sterilità è di per sé un test irrilevante dal punto di vista statistico, in grado di rilevare solo una contaminazione evidente.

Nella Sezione 3, Sistemi di Qualità Farmaceutica (PQS), si fa menzione della CCS (sezione 3.1 Parte iv), in quanto il processo di gestione di rischio del sito andrebbe utilizzo per generare e mantenere la CCS.

La Sezione 4, Premesse 4.3, discute la necessità di controllare l'intervento umano tramite sistemi di barriera ad accesso limitato (RABS).  Non c'è niente di illogico in questo, dal momento che gli esseri umani sono la fonte più comune di contaminazione microbica in una camera bianca.  Questa sezione richiede che un sito riveda gli interventi e rimuova la necessità di ricorrervi, se possibile.  Laddove non sia possibile evitarli, un sito può includerli nella CCS per dimostrare di aver destinato la propria attenzione a queste attività potenzialmente ad alto rischio.

La Sezione 4.12 chiede di considerare la possibilità di utilizzare spogliatoi di entrata e uscita separati per il personale, in caso di elevato rischio di contaminazione crociata.  Ancora una volta, la decisione di utilizzare uno o più spogliatoi è guidata dalla CCS e si basa sul rischio.  Continua spiegando che gli elementi straordinari richieste nelle camere bianche dovrebbero essere soggetti a una specifica valutazione del rischio e che tutte le misure attenuative dovrebbero basarsi su tale valutazione.  Il trasferimento degli elementi straordinari, che di solito avviene tramite disinfezione, deve essere documentato conformemente alla CCS.

Un aspetto importante è che il documento richiede ai siti di effettuare la pulizia E la disinfezione come parte integrante del processo di trasferimento dei materiali.  La disinfezione non funziona su una superficie sporca, quindi è necessario provvedere prima alla sua pulizia.  Questo procedimento è ancora più adeguato con gli elementi straordinari, dal momento che quelli ordinari sono in genere avvolti in triplo strato e pre-sterilizzati.

La Sezione 4.16 è un'aggiunta al progetto, in cui si collega la CCS a un altro parametro.  Il sito è tenuto a documentare i regimi di controllo della pressione degli isolatori o delle camere bianche, all'interno della CCS.

Le differenze di pressione e i parametri di allarme dovrebbero essere documentati e giustificati nella CCS.

Nella sezione 4.32, l'Allegato specifica la fascia di velocità dell'aria per il flusso unidirezionale richiesto per la produzione ordinaria.

In questo caso si fa riferimento alla CCS quando è necessario utilizzare e giustificare velocità d'aria superiori o inferiori alla fascia specificata.  La Tabella 3 di questa sezione riporta informazioni allineate a queste considerazioni in merito alla velocità dell'aria.  Tuttavia, la verifica della velocità dell'aria richiesta per i gradi B-D è contrassegnata da un asterisco. La nota a piè della tabella indica che in base alla CCS è preferibile effettuare questo test qualora ci sia un rischio particolare per la qualità dei prodotti in quella specifica area o in quello specifico ambiente.  Viene detto chiaramente che questa verifica è un requisito per le aree di riempimento (ad esempio, per il riempimento di prodotti sterilizzati terminalmente) e per i RABS di grado A.

Gli isolatori coprono giustamente un ruolo prominente nell'Allegato e nei requisiti della CCS, visto che una scarsa prestazione può portare a rischi microbiologici significativi.  La sezione 4.22 richiede che i metodi utilizzati nel sito per la pulizia, disinfezione o decontaminazione di un isolatore siano gestiti come parte della CCS.  Ciò riguarda, tramite una valutazione del rischio documentata nella CCS, anche la camera bianca che circonda l'isolatore. Maggiore è il rischio identificato dall'operazione dell'isolatore, maggiore dovrà essere il grado della camera bianca in cui è situato.

È risaputo che una debolezza sia nei sistemi a isolatori che nei RABS è costituita dai guanti.  Se danneggiati, la barriera tra esseri umani e area critica viene infranta.  Possono essere utilizzate apparecchiature con diversi livelli di sensibilità per rilevare perdite dai guanti.  Tuttavia, i requisiti della CCS non chiamano in causa nello specifico la frequenza o sensibilità di verifica.  Ciò che l'Allegato richiede è che il sito consideri la frequenza con cui i guanti vengono cambiati.

Nella sezione 5, Apparecchiature, in 5.1 ci si aspetta che la qualificazione delle apparecchiature sia sempre aggiornata.  Se le apparecchiature vengono spostate dai punti convalidati, ovviamente il rischio di contaminazione aumenterà.  L'approccio "ciclo di validazione", una parte sostanziale del QMS, viene influenzato da una CCS.

La sezione 6, Utilità, comprende anche i sistemi di vuoto e di raffreddamento.  L'indicazione data è di effettuare una valutazione del rischio per questi sistemi cruciali, al fine di stabilire se interventi richiesti possano portare dei benefici e assicurarsi di aver ridotto eventuali rischi che ne derivano.  La sezione 6.23 contiene i requisiti di pulizia e disinfezione per i sistemi di vuoto e di raffreddamento.  Tuttavia, si specifica anche che i relativi requisiti devono essere stabiliti tramite una valutazione del rischio prevista dalla CCS.  In questo modo, i requisiti sono stati moderati e resi più comprensibili.

Continuando con la sezione 7, Personale, 7.10 è stata aggiornata in risposta ai cambiamenti dell'approccio tecnologico alla gestione delle camere bianche.  La sostituzione dei sistemi cartacei con quelli elettronici ha fatto sì che nelle camere bianche vengano utilizzati con le mani sempre più dispositivi.  Tuttavia non tutti i dispositivi sono abbastanza robusti da essere permessi in una camera bianca.  Questa nuova sezione consente l'uso di tali dispositivi, purché questi siano forniti dalla società per essere utilizzati esclusivamente nelle camere bianche e possano sopravvivere ai processi di pulizia e disinfezione, per essere trasferiti in una camera bianca.  L'utilizzo e la disinfezione di questi oggetti deve essere documentata nella CCS.

Un'aggiunta molto apprezzata della sezione 7, Personale, è 7.14 Parte iv, che offre istruzioni specifiche su quando indossare i guanti nelle aree di Grado D.  Andrebbero indossati quando c'è un rischio di contaminazione del prodotto o di un processo.  Questo è molto d'aiuto; mi trovo spesso a discutere su come indossare i guanti in queste aree di basso grado.  La sezione 8, nuovamente intitolata Produzione e tecnologie specifiche, che è comparsa prima nel Progetto di allegato 2017, è stata poi rivista nel Progetto 2020 v.12.  Il paragrafo 8.8, con il sottotitolo Preparazione asettica, spiega in maniera particolarmente efficace la filosofia che si nasconde dietro la CCS e può essere applicato al resto del testo contenuto nell'Allegato, e vale la pena citarlo interamente:

"8.8. Il processo asettico andrebbe definito chiaramente.  Bisognerebbe identificare, valutare e controllare in maniera adeguata i rischi associati al processo asettico e i relativi requisiti.  La CCS del sito dovrebbe definire chiaramente i criteri di accettabilità di questi controlli, i requisiti per il monitoraggio e l'esaminazione della loro efficacia.  Bisognerebbe descrivere e implementare metodi e procedure usati per controllare questi rischi.  I rischi residui accettati andrebbero documentati formalmente."

La sezione 8.9 procede offrendo ulteriori informazioni sullo scopo generale di questa specifica sezione.  Spiega che l'esame del rischio non termina con la filtrazione sterile, ma si applica alla preparazione dell'ambiente asettico, in tutte le fasi di lavorazione e finché il prodotto viene sigillato nel suo contenitore finale.

La sezione 8.82 raccomanda l'utilizzo della doppia filtrazione nella sterilizzazione finale del filtro.  Naturalmente, la decisione di utilizzare la filtrazione invece che altre forme di sterilizzazione e i casi in cui utilizzare 1 o 2 filtri dovrebbero essere regolati dalla CCS.

I filtri e la CCS sono nuovamente menzionati in questa sezione in relazione alla produzione a campione (a partire da 8.96). Il riempimento continuo o a campione, quando si utilizzano filtri per prodotti o utilità come gas, comporta un diverso livello di rischio rispetto alla produzione per lotti.  Perciò, il riempimento a campione e i relativi rischi specifici, inclusi quelli legati al filtraggio, andrebbero documentati nella CCS.  Si faccia riferimento ai punti da i. a iv. della sezione 8.84 per ulteriori indicazioni su cosa considerare.

La tecnologia Blow-Fill-Seal (BFS) viene trattata in una sottosezione della sezione 8, indicando che è necessario prendere in considerazione (con una valutazione del rischio) i rischi risultanti dal processo BFS per uno specifico prodotto.  Ciò viene ulteriormente ribadito nella sezione 8.107, dove si spiega che i rischi relativi alla progettazione, al controllo e alla manutenzione dei sistemi di stoccaggio, campionamento e distribuzione dei polimeri e alla capacità del sistema di estrusione di fornire una certezza di sterilità adeguata per il contenitore stampato (che formerà il contenitore finale) vengono valutati in quanto questi sostituiscono possibili fonti di contaminazione.  Ciò si aggiunge al monitoraggio della macchina di riempimento.

Continuando con la sezione 8, si arriva alla sottosezione relativa alla Liofilizzazione.  Ancora una volta, la sezione richiede che tutti i rischi associati a questo processo siano documentati nella CCS del sito e che la prevenzione della contaminazione microbiologica e da particolato sia evidenziata come un aspetto cruciale per questo processo.  La sezione 8.112 richiede inoltre che il processo di sterilizzazione del lotto sia pensato in termini di rischio e documentato nella CCS del sito.

La sottosezione successiva discute i Sistemi chiusi e monouso (DSUS), che è risaputo comportano un rischio di contaminazione esterna inferiore rispetto alla più tradizionale produzione aperta.  Questi sistemi riducono il rischio ben noto relativo al riempimento aperto, tramite una progettazione pensata o conseguenze "involontarie" proprie della tecnologia stessa.  Questi rischi, inclusi alcuni rischi specifici associati ai sistemi monouso, e la loro mitigazione, devono essere aggiunti alla CCS del sito.  La sezione 8.19 copre la principale debolezza di un sistema chiuso, quella del rischio associato all'effettuazione dei collegamenti asettici. Per quanto riguarda i sistemi monouso, 8.122 descrive i rischi specifici di questa tecnologica e come andrebbero valutati in quanto parte della CCS.

 La sezione 9, Monitoraggio ambientale e dei processi vitali e non vitali, con la sottosezione "Informazioni Generali", spiega in 9.1 che la CCS è pensata per prevenire o ridurre al minimo il rischio di contaminazione microbiologica e da particolato.  Ripete quanto detto precedentemente nel documento, ma aiuta a spiegare meglio a cosa serva una CCS.

Il monitoraggio ambientale dovrebbe costituire una parte sostanziale del sistema di monitoraggio, per mostrare il livello di controllo dei rischi identificati nella CCS.  Piuttosto che i risultati individuali, l'andamento è lo strumento più potente che dovrebbe essere utilizzato per esaminare periodicamente la valutazione dei rischi in atto, al fine di stabilire se è necessario rieffettuare una valutazione (paragrafo 9.4).

Questa sottosezione tratta anche il lavoro fisico e le analisi che possono essere effettuate (escludendo il campionamento EM), per supportare e comprovare la valutazione dei rischi in corso.  Una volta completata la fase iniziale per stabilire il livello di rischio e i controlli, l'Allegato chiede di utilizzare ulteriormente quei dati.  Questo paragrafo spinge a non considerare il monitoraggio ambientale solo come parte di un processo di monitoraggio a lotti, ma ad utilizzarlo per stabilire l'efficacia di altre misure di controllo della camera bianca, come la sua disinfezione.  Purtroppo, succede infatti che spesso nei siti già avviati il processo di disinfezione delle camere bianche venga raramente riesaminato o controllato e di solito vengono utilizzati solo i risultati del monitoraggio ambientale per giustificare l'efficacia del processo.  Tuttavia, una scelta inadeguata del disinfettante o una disinfezione delle superfici eseguita in maniera approssimativa può portare all'aumento dei livelli di contaminazione.

La Tabella 6, nel capitolo "Informazioni generali", contiene i limiti per le particelle aeree non vitali.  Comprende i limiti universalmente accettati di 0,5 μm/m3 e i più controversi limiti di 5,0 μm/m3.

La nota 2 di questa tabella offre una spiegazione scientifica sul perché è ancora interessante documentare e tracciare l'andamento delle conte di 5,0 μm/m3, sempre in riferimento alla CCS del sito.  In parole povere, l'idea di monitorare e rilevare l'andamento di queste particelle più grandi è mirata a cercare prove di andamenti negativi nell'area.  Un esempio potrebbe essere una parte di apparecchiatura che è usurata e inizia a perdere sempre più particelle non vitali.  Queste particelle si disperdono nel rumore di fondo a un livello di 0,5, ma potrebbero essere rilevabili a una dimensione maggiore.  Qualsiasi sia la tua opinione sui 5 micron, la questione rimane aperta, almeno in questa versione.

Il paragrafo 9.20 spiega come un sito dovrebbe valutare il rischio di non essere in grado di effettuare alcuni campionamenti EM previsti.

("Nel caso in cui siano presenti contaminanti, dovuti ai processi industriali coinvolti, che potrebbero potenzialmente danneggiare il contatore di particelle o presentare un pericolo (per es. pericoli relativi a organismi vivi, prodotti in polvere e radiazione.")

Dal momento che il mancato monitoraggio potrebbe rivelarsi cruciale, questo è chiaramente un rischio e, in quanto tale, va mitigato.

Il paragrafo 9.24 tratta il tema del campionamento in aree critiche.  In parole povere, queste tecniche di campionamento non dovrebbero avere un impatto negativo sul processo di produzione.  Questi metodi andrebbero valutati e documentati nella CCS.  Il paragrafo spiega quando non effettuare il campionamento è meno rischioso che effettuarlo.  Per essere chiari, personalmente credo che il monitoraggio ambientale sia uno strumento molto potente quando viene effettuato correttamente, ma in alcuni casi il suo valore viene superato dal rischio.

Continuando con il tema del monitoraggio ambientale e del rischio, il paragrafo 9.33 richiede che il monitoraggio del personale si basi su dei fondamenti scientifici.  Perciò, lo interpreterei come un "approccio basato sul rischio" piuttosto che come un "approccio generico".

Ad esempio, un processo in cui il monitoraggio venga effettuato dopo ogni intervento importante potrebbe avere più valore di uno effettuato solo in uscita, a prescindere dal numero di interventi.  Ancora una volta, la frequenza di monitoraggio per entrambi gli scenari andrebbe giustificata nella CCS.

La sezione finale da associare a una CCS del sito nella sezione 9 è il paragrafo 9.37, parte xii.  Qui si richiede che le attività all'inizio e alla fine del riempimento (spesso diverse dalle attività di routine e potenzialmente ad alto rischio) devono essere coperte da una simulazione di processo asettico.

Conclusioni

Una Strategia di controllo della contaminazione ben pensata e implementata dovrebbe permettere a un sito di ridurre il rischio di difetti nella qualità dei prodotti.  Da questo esame non sembra esserci nessuna nuova attività legata al processo, eccetto la stesura dei documenti della strategia stessa.  Fondamentalmente, una CCS ben pensata dimostrerà a un ispettore o revisore che il sito è consapevole dei rischi specifici per i prodotti e di come mitigarli.

La capacità di un sito di dimostrare questo livello di consapevolezza dei suoi potenziali problemi è di grande aiuto per provare la sua competenza e conformità ai GMP.