Chiusure. Un'occasione per il laborioso team di produzione di riprendere fiato dopo mesi di produzione intensiva e per la struttura e le apparecchiature di ricevere l'attenzione necessaria prima del riavvio della produzione. 

Naturalmente, è anche l'occasione per il Controllo Qualità per sollecitarci a recuperare quei record di qualità in ritardo!

Dal punto di vista di un microbiologo, le chiusure spesso portano un'ondata di ansia. Con tutti gli ingegneri e le squadre di manutenzione che entrano ed escono dalle nostre aree controllate, come diavolo faremo a tornare in uno stato di controllo? Quante discrepanze dovrò registrare per tutte le violazioni dei limiti di azione? Ma, cosa più importante, spero che la muffa non faccia di nuovo capolino nella nostra struttura come l'ultima volta...

Guardando indietro, ho imparato che la chiave per un riavvio di successo inizia molto prima ancora che inizi l'arresto. In questo articolo, condividerò alcune lezioni apprese, approfondimenti pratici e migliori pratiche per riportare le camere bianche sotto controllo. Quello che avrei voluto sapere prima della chiusura di una struttura.

Pianificazione per ciò che è previsto e ciò che non lo è

Che si tratti di un arresto pianificato o meno, l'obiettivo principale è lo stesso: preservare il più possibile l'integrità della struttura. In base alla mia esperienza, le maggiori possibilità di riavvio di una struttura "al primo tentativo" (RFT) derivano da un'attenta pianificazione, da un'approfondita valutazione del rischio e da solide misure di protezione.

La valutazione dei rischi dovrebbe coinvolgere un team multidisciplinare, che comprenda produzione, controllo qualità, convalida, microbiologia e ingegneria, per identificare le attività pertinenti e i rischi di contaminazione associati all'arresto. Ho visto molte complicazioni (e disastri) che derivano da una cattiva pianificazione, come ad esempio:

• Aumento della contaminazione microbica: a causa della mancanza di controllo dovuta all'afflusso di ingegneri e addetti alla manutenzione, insieme ai rispettivi strumenti e apparecchiature.
• Aumento della presenza di contaminazione fisica: attività come la perforazione o la disattivazione dell'impianto HVAC all'interno di aree controllate possono introdurre massicci carichi di particolato, che si diffondono ampiamente se non contenuti in modo adeguato con accorgimenti anche basilari come la copertura con teli o la disattivazione delle porte. La presenza di polvere, sporco e detriti può aumentare la difficoltà di rimozione della contaminazione microbica creando barriere che proteggono i microrganismi da eventuali disinfettanti durante le attività di pulizia e disinfezione degli ambienti
• Apparecchiature contaminate: la contaminazione vitale e non vitale trasportata dall'aria può depositarsi sulle superfici delle apparecchiature di produzione e, poiché molte presentano superfici elevate e/o design complessi, è difficile raggiungere alcune parti o aree e ciò può provocare gravi episodi di contaminazione.

Con un'attenta pianificazione, ho imparato che è possibile implementare misure protettive proattive per ridurre l'impatto della contaminazione sulla struttura:

• Vestiario degli operatori: come sappiamo, le persone sono le maggiori fonti di contaminazione. Per mitigare l'aumento del rischio di contaminazione, dovrebbe essere fornito a tutti i visitatori un livello adeguato di vestiario e formazione, compresi camici, copriscarpe e cuffie.  Questo potrebbe essere preferibile a un'amnistia totale sul vestiario o a un'assenza di regole durante qualsiasi chiusura.
• Strumenti e apparecchiature: gli strumenti e le apparecchiature per la manutenzione potrebbero essere coperti di grassi, lubrificanti e oli. I requisiti per la pulizia e la disinfezione di strumenti e apparecchiature durante il periodo di chiusura dovrebbero essere ben definiti per rimuovere la contaminazione grossolana. Coinvolgere tempestivamente i fornitori per stabilire protocolli e procedure consente loro di soddisfare meglio le restrizioni e i requisiti all'interno delle aree controllate.
• Segnaletica chiara: i permessi di accesso e i requisiti per il vestiario dovrebbero essere chiaramente visibili sulle porte delle camere bianche (in pratica, tenere le persone fuori dalle stanze e limitare l'accesso ove possibile).
• Apparecchiature (camere bianche) di produzione: per proteggere le apparecchiature dalla contaminazione, è necessario prendere in considerazione coperture sicure, teli di plastica o Tyvek®, imbustamento e stoccaggio.

In sintesi, le mie esperienze hanno evidenziato che il successo delle chiusure e dei riavvii dipende da una preparazione diligente, da una comunicazione chiara e da un'approfondita valutazione multidisciplinare dei rischi.

Ripristino dello stato di controllo della struttura

Al termine della manutenzione, c'è sempre l'urgenza di far ripartire la produzione. Tuttavia, per i microbiologi, l'attesa dei risultati del monitoraggio ambientale è una fase snervante. Spesso si verificano ritardi dovuti a risultati scadenti che richiedono la ripetizione della pulizia e della disinfezione, quindi sono essenziali controlli rigorosi sulla contaminazione per affrontare le minacce fisiche, chimiche e microbiche. Avendo visto innumerevoli strutture ritardare il rilascio della struttura nei tempi previsti, ecco alcuni dei motivi più comuni per cui si verificano ritardi:

Contaminazione fisica

Un'insidia comune che ho riscontrato è stata quella di trascurare pratiche di pulizia approfondite. I fermi possono introdurre sporcizia, polvere e residui di prodotti chimici nella struttura; la contaminazione fisica creerà superfici occluse che fungeranno da barriere proteggendo i microrganismi dai disinfettanti. Anche i residui di contaminanti chimici possono avere un effetto simile, ma in aggiunta possono anche interferire con l'efficacia del disinfettante. Ciò evidenzia l'importanza di pulire la struttura prima delle successive fasi di disinfezione: gli aspirapolvere con filtro HEPA possono essere utilizzati per la polvere e i detergenti possono essere impiegati per grassi e oli.

Contaminazione microbica

Anche il tipo di prodotto antimicrobico utilizzato è un punto cruciale. Le spore batteriche e fungine sono relativamente difficili da eliminare e richiedono prodotti sporicidi, da applicare manualmente o con processi automatizzati, come la biodecontaminazione con vapore di perossido di idrogeno (HPV). Qualsiasi errore o inesattezza nelle fasi di trattamento superficiale può portare a ritardi.

Devo ammettere che non ero a conoscenza dei servizi di decontaminazione automatizzati. Avevamo dedicato molto tempo alla progettazione e convalida del nostro programma di pulizia e disinfezione manuale, quindi sapevo che il nostro programma di disinfezione funzionava: era quello che usavamo sempre. L'idea di coinvolgere una terza parte per decontaminare le nostre aree classificate mi sembrava inutile ed esagerata, ma c'è stata una chiusura che mi ha fatto cambiare idea. Nonostante i nostri migliori sforzi, abbiamo avuto rinvenimenti ripetuti di muffa con il nostro monitoraggio ambientale dopo una chiusura.

Di fronte alla possibilità di prolungare la chiusura a tempo indeterminato per pulire di nuovo ogni angolo o provare qualcosa di nuovo, abbiamo deciso di chiamare un fornitore di servizi di decontaminazione automatizzata con vapore di perossido di idrogeno (HPV): il servizio di biodecontaminazione rapida (RBDS) Bioquell di Ecolab.

La muffa è sempre stata una sfida ricorrente, poiché spesso rinvenivamo bassi livelli di muffa durante il monitoraggio della nostra struttura. Nonostante innumerevoli ore di indagini e deviazioni, abbiamo faticato a individuare l'origine della muffa; tuttavia, un microbiologo del nostro team ha notato una tendenza all'aumento dei rinvenimenti nelle nostre aree di classificazione inferiore dopo chiusure e lavori di ingegneria. Dopo questa particolare chiusura, il nostro monitoraggio post-chiusura ha mostrato una proliferazione diffusa delle specie Penicillium e Aspergillus in tutta la nostra struttura a livelli allarmanti.

La nostra procedura post-chiusura consisteva nella disinfezione manuale. Abbiamo sempre sospettato che il design della nostra struttura, con soffitti alti e strane fessure, avesse qualcosa a che fare con i ricorrenti rinvenimenti di muffa, dato che era sempre difficile disinfettare queste aree. Nonostante i nostri ripetuti sforzi per spruzzare, pulire e lavare la nostra struttura, la nostra "amica" ha continuato a riapparire in modo aggressivo durante il nostro monitoraggio post-chiusura.

Inizialmente, ero preoccupato che i fornitori di servizi a contratto non conoscessero le "stranezze" della nostra struttura, ma i tecnici del fornitore di servizi RBDS hanno valutato la nostra struttura e identificato le potenziali sfide. Ci siamo sentiti a nostro agio mentre i fornitori ci guidavano attraverso i passaggi necessari per prepararci alla decontaminazione. Sicuramente abbiamo imparato molto da loro.

I fornitori di servizi ci hanno anche informato che siamo stati in grado di ampliare la portata di ciò che viene disinfettato perché il vapore di perossido di idrogeno può arrivare anche nelle aree difficili da raggiungere. Ingaggiare tali esperti ha eliminato molte delle nostre preoccupazioni e dei nostri dubbi, e la loro velocità ed efficacia sono state un enorme vantaggio.

Dopo la visita al sito pre-decontaminazione, è stata concordata una data per la decontaminazione. I fornitori sono arrivati sul posto e i generatori sono stati posizionati strategicamente per garantire una buona distribuzione del vapore di perossido di idrogeno. Hanno posizionato indicatori biologici (BI) contenenti una popolazione di 106 spore di Geobacillus stearothermophilus in vari punti per verificare l'efficacia del servizio di decontaminazione. Per ogni indicatore biologico posizionato, è stato posizionato anche un indicatore chimico. Questi indicatori chimici avevano un aspetto diverso da quelli che usavamo di solito per i nostri isolatori: gli indicatori chimici (CI) di Bioquell avevano inchiostro reattivo calibrato con le riduzioni del log dell'indicatore biologico (BI) per darci un'indicazione istantanea sulla probabilità che il ciclo di gassificazione raggiungesse una riduzione sporicida di 6 log, in base a un cambiamento di colore.

Dopo aver completato il ciclo di gassificazione, gli indicatori sono stati recuperati ed elaborati dal team di decontaminazione. Fortunatamente, gli indicatori chimici hanno mostrato risultati promettenti, indicando che avevamo raggiunto la riduzione desiderata di 6 log nelle aree trattate della struttura. Ciò è stato successivamente confermato a seguito dell'incubazione di 7 giorni degli indicatori biologici.

Vedere quel livello di abbattimento sporicida* in luoghi dove le nostre braccia e i nostri stracci non riuscivano ad arrivare è stato impressionante, ma sul posto avevamo una filosofia del tipo "fidati ma verifica". Volevamo confermarne l'efficacia con i nostri occhi, per questo il nostro team di microbiologi ha eseguito un monitoraggio ambientale intensivo. Il nostro monitoraggio ambientale post-chiusura non ha mostrato alcuna violazione dei limiti di azione o allerta e, cosa più importante, nessun rinvenimento di muffa! Dal punto di vista di un microbiologo, il servizio di decontaminazione è stato un completo successo.

Un altro vantaggio del servizio di decontaminazione è stata la possibilità di riallocare le risorse interne in altre aree. A causa delle dimensioni della nostra struttura, la maggior parte del nostro team di produzione doveva fornire supporto per la pulizia e la disinfezione manuale della struttura: ogni ciclo di disinfezione di solito si svolgeva nell'arco di 2-3 giorni e veniva ripetuto più volte a causa dei ricorrenti rinvenimenti di muffa. Avvalerci di un servizio di decontaminazione di terze parti ha permesso al nostro personale di dedicarsi ad altre importanti attività di avviamento. Sebbene all'inizio nella nostra organizzazione ci sia stata una certa resistenza a spendere soldi per un servizio di decontaminazione a contratto, è importante ricordare che le chiusure sono già costose, in particolare in termini di perdita di produttività quando il team di produzione è necessariamente impegnato in lunghe attività di pulizia e disinfezione, e spesso si verificano ritardi e ripetizioni del processo per mitigare eventuali riaffioramenti. Se non avessimo sradicato il problema ricorrente della muffa, avremmo prolungato la chiusura di settimane, forse mesi. Ciò significa settimane di assenza di produzione, spedizioni di prodotti in ritardo, potenziale esaurimento delle scorte per i pazienti e molti costi generali aggiuntivi poiché tutti fanno gli straordinari per risolvere i problemi.

Non è un segreto che il panorama normativo all'interno dell'industria farmaceutica sia sempre più focalizzato sul controllo della contaminazione; una volta ci siamo trovati di fronte a un ispettore che ha esaminato la nostra strategia di controllo della contaminazione (CCS) e ha messo in dubbio la nostra capacità di rispondere efficacemente alle escursioni per via dei ripetuti eventi di contaminazione osservati. Questo ci ha spinto a rivedere la nostra CCS e a identificare i modi in cui potevamo rafforzare la nostra risposta alla contaminazione e identificare i modi in cui potevamo essere proattivi per prevenire il verificarsi di eventi di contaminazione.

Poiché il servizio di biodecontaminazione rapida Bioquell ci aveva aiutato a uscire da alcune situazioni difficili dopo la nostra chiusura per "infestazione da muffa", abbiamo deciso di rafforzare la nostra risposta alla contaminazione di routine proceduralizzando il servizio di biodecontaminazione come "piano B" per garantire che la nostra struttura potesse sempre tornare efficacemente in uno stato di controllo.

Considerazioni finali: dalla confessione alla sicurezza

La chiusura delle strutture è spesso vista come una pausa necessaria nelle operazioni, ma per i microbiologi può sembrare un atto di bilanciamento con un'alta posta in gioco tra rischio e prontezza. Quello che ho imparato attraverso l'esperienza è che il successo non viene dalla fortuna, ma dalla preparazione, dalla collaborazione e dalla volontà di abbracciare nuove soluzioni.

I servizi di decontaminazione automatizzati, un tempo considerati scetticamente "costosi" e superflui, sono diventati un alleato fidato nella nostra strategia di controllo della contaminazione. Ci hanno aiutato a ridurre i tempi di fermo e a eliminare problemi persistenti, consentendoci di affrontare le nostre campagne di produzione con sicurezza. Soprattutto, ci hanno permesso di spostare la nostra attenzione dagli interventi di emergenza alla pianificazione futura.

Se potessi tornare indietro e consigliare il me stesso del passato, direi: non aspettare una crisi per ripensare il tuo approccio. Investi negli strumenti giusti, affidati al supporto di esperti e considera ogni fermo come un'opportunità per rafforzare la resilienza microbiologica della tua struttura.

*Se utilizzati secondo le istruzioni sull'etichetta, i sistemi Ecolab Bioquell utilizzano lo sterilizzante al perossido di idrogeno Bioquell AQ (numero di registrazione EPA: 1677-277). "Uno sterilizzante distrugge o elimina tutte le forme di vita microbica nell'ambiente inanimato, comprese tutte le forme di batteri vegetativi, spore batteriche, funghi, spore fungine e virus" secondo il Codice dei Regolamenti Federali, Titolo 40, Capitolo I, Sottocapitolo E, Parte 158, Sottoparte W § 158.2203.