Figura 1: esempio di calcolo dei limiti di produzione di un OSD (tutte le cifre sono fornite dall'autore).

Questo articolo è apparso originariamente sul numero 6/2025 della rivista Pharmind.
Disponibile qui su permesso dell'editore.

Abstract

Una convalida della pulizia efficace è un elemento essenziale per il successo di un'ispezione normativa nell'industria farmaceutica. Sviluppare e mantenere un programma di convalida della pulizia che soddisfi tutte le aspettative normative è una sfida continua. Un solido programma comprende strategie per lo sviluppo dei processi di pulizia, il bracketing dei prodotti, il raggruppamento delle apparecchiature, il training degli operatori, i metodi analitici e il campionamento analitico, nonché i criteri di accettazione e la definizione dei limiti per la convalida della pulizia. Questo articolo esamina la preparazione necessaria per trasferire le attività di convalida della pulizia in una piattaforma digitale. La gestione digitale dei dati comporta diversi vantaggi e l'autore vuole mostrare alcuni degli aspetti chiave anche in un'ottica di trasformazione digitale nella produzione farmaceutica. Oltre a ciò, l'obiettivo della trasformazione digitale potrebbe essere l'accelerazione del processo decisionale se le nuove formulazioni possono essere implementate in loco o se rappresentano un nuovo caso peggiore. Anche questo aspetto sarà esaminato.

Introduzione

Già negli ultimi anni, nell'industria farmaceutica c'è stato un numero significativo di articoli e pubblicazioni relativi alla digitalizzazione. Questo articolo intende esaminare le discussioni in corso sulla digitalizzazione e concentrarsi sui singoli aspetti relativi ai processi di pulizia, alla loro documentazione e all'ottimizzazione.

L'obiettivo è definire i potenziali benefici e sottolineare i vantaggi che si ottengono passando dai tradizionali sistemi cartacei a un ambiente in cui questi processi sono supportati da soluzioni digitali convalidate.

Attraverso questo articolo, l'autore vuole sensibilizzare l'opinione pubblica sulla predominanza dei protocolli manuali e cartacei all'interno dell'industria farmaceutica. Molto spesso vi è una carenza di dialogo tra le parti interessate e i team interfunzionali in merito alla digitalizzazione di questi processi. Durante le discussioni, si può notare come molti professionisti del settore farmaceutico pensino ancora che i processi cartacei siano comunque efficienti ed efficaci così come sono. L'autore spera che, dopo la lettura di questo articolo, i vantaggi della digitalizzazione nella pulizia diventino del tutto evidenti.

Note per la documentazione cartacea

La convalida della pulizia è un aspetto importante della garanzia di qualità nella produzione farmaceutica. Svolge un ruolo cruciale nel garantire che le apparecchiature di produzione siano adeguatamente pulite per prevenire la contaminazione crociata tra i prodotti, che può avere possibili implicazioni per la sicurezza dei pazienti, l'integrità dei prodotti e la loro efficacia.

Per avviare un progetto di convalida della pulizia nella produzione farmaceutica, è necessario intraprendere una serie di attività fondamentali. Queste spesso comportano calcoli, tabelle e analisi dei dati come la pianificazione del progetto, il calcolo della superficie totale di contatto con il prodotto, il calcolo dei limiti di trasferimento massimo sicuro (MSC), le attività di bracketing e l'identificazione del prodotto nel caso peggiore.

Per queste attività, gli strumenti digitali convalidati possono rappresentare un miglioramento significativo dell'integrità dei dati. L'autore vuole spiegare questa affermazione tramite un esempio di una tabella utilizzata per il calcolo dei limiti di MSC in una produzione di dosaggio solido orale (OSD) (fig. 1).

La figura 1 è un esempio di come l'MSC potrebbe essere valutato utilizzando diversi metodi di calcolo dei limiti di trasferimento accettabili, compresi i limiti di esposizione fondati su criteri di salute di cui all'allegato UE 15¹.

Le domande direttamente correlate a questi tipi di tabelle potrebbero essere:

1. La fonte dei dati è nota?
2. Chi ha inserito i dati?
3. I dati sono approvati da esperti in materia adeguati?
4. Quando e chi ha effettuato l'ultima modifica dei dati?
5. Esiste una procedura per avviare i flussi di lavoro quando è necessario aggiornare le cifre o i calcoli nella tabella?
6. In che modo l'azienda si assicura che tutti i colleghi interessati lavorino con l'ultima versione della tabella?

Per affrontare queste sfide in modo efficace, sono stati osservati vari approcci. Nel contesto dei sistemi cartacei, l'attività più dispendiosa in termini di tempo è in genere il flusso di lavoro di approvazione dei documenti. Questo processo prevede la stampa del documento e la sua distribuzione tra le parti interessate per la loro firma, una procedura spesso lunga e lenta.

Le fasi successive del processo di gestione dei documenti includono l'archiviazione della copia cartacea in un archivio, nonché una versione scansionata in una posizione digitale, ad esempio un sito di SharePoint. Queste misure, tuttavia, presentano molteplici difficoltà, in particolare quando è necessario aggiornare il contenuto di un documento, ad esempio quando si introduce un nuovo prodotto. I dipendenti sono quindi tenuti ad assicurarsi di lavorare con la versione corretta del documento confrontando la copia cartacea archiviata, la copia scansionata e il file elettronico più aggiornato.

Per superare queste pratiche altamente inefficienti e soggette a errori, le aziende possono rivolgersi ad alternative come file protetti da password o sistemi di gestione elettronica dei documenti (DMS). Attraverso tali sistemi, i documenti convalidati e approvati vengono archiviati e resi accessibili in modo più ottimizzato e sicuro.

Figura 2: tabella dei dati master in uno strumento di convalida della pulizia convalidato digitalmente.

Digitalizzazione nella convalida - Identificazione del caso peggiore

L'implementazione di uno strumento digitale convalidato può risolvere diversi problemi associati ai tradizionali processi di documentazione cartacea. Ecco alcuni modi in cui un sistema digitale può migliorare l'efficienza e la conformità:

1. Generazione di documenti: il sistema consente la creazione di profili utente specifici con diversi livelli di accesso, ad esempio autore, revisore e approvatore. Ciò garantisce che solo le persone designate identificate dall'organizzazione possano accedere ai documenti ed eseguire attività pertinenti, mantenendo così il controllo e l'integrità durante l'intero ciclo di vita del documento.
2. Cronologia delle modifiche: dal momento che ogni utente accede al sistema utilizzando le proprie credenziali univoche, tutte le azioni intraprese su un particolare documento possono essere tracciate immediatamente. Questa funzione rileva chi ha apportato le modifiche, quando sono state eseguite e i motivi alla base di tali modifiche, garantendo la piena tracciabilità e migliorando la conformità alle Good Documentation Practice (GDP).

Ad esempio, quando si calcola l'MSC, il primo passo in una soluzione software digitale convalidata è inserire i cosiddetti dati master (fig. 2) nel sistema. In questo modo si crea una registrazione accurata fin dall'inizio, così dal ottimizzare le fasi successive e garantire la coerenza nell'intero processo, prevedendo anche un processo di gestione delle modifiche in caso di necessità.

La Figura 2 fornisce un elenco dei dati master necessari per condurre la valutazione MSC. La portata e il dettaglio dei dati master sono fondamentali per la strategia impiegata per determinare il limite di trasferimento sicuro, che è identico al metodo di tabulazione manuale discusso in precedenza. Tuttavia, l'utilizzo dei dati master all'interno di un software convalidato offre chiaramente alcuni vantaggi.

Uno dei principali è impedire agli utenti di aggiungere o eliminare parametri casuali semplicemente perché ritenuti rilevanti per un prodotto specifico. Con questo livello di controllo, i set minimi di dati, ovvero i dati master, devono essere inseriti e autorizzati da persone designate. Questo requisito garantisce coerenza, in quanto il calcolo del trasferimento sicuro viene sempre calcolato utilizzando lo stesso set di dati per tutti i prodotti e le apparecchiature.

Nelle sue interazioni con i professionisti del controllo qualità, l'autore ha appreso quanto queste figure apprezzino avere una guida definitiva sui dati master necessari. Nel panorama attuale vi è una notevole incertezza su quali elementi debbano essere valutati, il che porta spesso gli stakeholder a considerare dati eccessivi e potenzialmente irrilevanti. Questo ulteriore controllo può comportare tempi prolungati per completare la valutazione utilizzando i tradizionali metodi manuali. Al contrario, in un ambiente software digitale, ci sono istruzioni chiare su quali parametri devono essere valutati, il che può accelerare il completamento di ogni valutazione.

Utilizzando i dati master insieme alla logica integrata del software per il calcolo dell'MSC, il sistema digitale identifica in modo coerente i limiti utilizzando esattamente gli stessi dati e lo stesso background di calcolo. Di conseguenza, il software è in grado di individuare il limite MSC per ogni apparecchiatura e questa determinazione può essere comodamente visualizzata all'interno dell'interfaccia del software che delinea il limite accettabile di superficie (SAL, fig. 3).

L'utilizzo di strumenti digitali per le attività di convalida della pulizia, come l'identificazione del limite massimo di sicurezza, mostra i potenziali benefici del passaggio da un sistema cartaceo a un approccio digitalizzato. Uno dei vantaggi principali è l'aumento della conformità, facilitato dalla presenza di un registro storico in tempo reale in cui tutte le azioni possono essere facilmente tracciate. Ciò garantisce che i dati siano sempre attribuibili, leggibili, aggiornati, originali e accurati (ALCOA). Sfruttando questi vantaggi digitali, le organizzazioni possono raggiungere uno standard più elevato di integrità dei dati ed efficienza dei processi, migliorando in ultima analisi la garanzia di qualità delle loro procedure di convalida della pulizia.

Figura 3: SAL identificato da un software digitale.

Sul modulo (fig. 4), è possibile osservare i campi che gli operatori devono compilare a mano. Oltre a registrare la temperatura e l'umidità, gli operatori sono tenuti ad annotare anche l'ora di ispezione del misuratore, insieme alle loro iniziali e alla data. I campi per la temperatura e l'umidità sono evidenziati in arancione perché sono le informazioni critiche necessarie. I campi evidenziati in blu, invece, servono a registrare quando e chi ha eseguito tale attività di reportistica.

Nel caso in cui questo processo venga condotto utilizzando un software digitale convalidato, l'operatore accederà prima al sistema con credenziali univoche. Accedendo al proprio programma giornaliero, verrà visualizzata l'attività per la lettura dell'umidità e della temperatura. L'operatore legge le misurazioni del sensore e insersce i valori direttamente nel sistema, che acquisisce e memorizza automaticamente i dettagli su chi ha eseguito l'attività e quando.

Mentre il modulo cartaceo viene in genere archiviato e archiviato, a meno che non vengano rilevati dati fuori specifica (OOS), gli strumenti digitali offrono funzionalità avanzate. Forniscono una chiara visualizzazione dell'andamento della temperatura (fig. 5), potenzialmente in diverse stagioni, offrendo informazioni sulla coerenza di questi valori.

Confrontando il foglio compilato (fig. 4) con la valutazione grafica dello strumento digitale (fig. 5) è ovvio che la valutazione grafica presenta notevoli vantaggi. Sulla valutazione grafica è possibile identificare facilmente:

1. Quali sono i limiti superiori e inferiori?
2. Posizione dei dati relativi ai limiti.
3. Si può osservare una tendenza?

L'identificazione dei dettagli di cui sopra porta a una comprensione molto migliore dei dati.

Figura 5: grafico per monitorare la temperatura nel magazzino utilizzando uno strumento digitale.

Verifica continua del processo di pulizia

L'utilizzo di un tale strumento digitale non solo semplifica l'acquisizione dei dati, ma può anche agevolare la valutazione statistica dei dati nel tempo. Ciò può anche consentire di adeguare la frequenza dei controlli, riducendo potenzialmente il carico di lavoro per gli operatori.

Oltre a migliorare la comprensione dei processi, la valutazione statistica della capacità del processo industriali (Cpu, fig. 6) può essere utilizzata per un approccio di convalida della pulizia basato sul rischio per determinare il livello di impegno, formalità e documentazione². Gli attuali documenti guida, come la Guida standard ASTM E3106-22 per lo sviluppo e la convalida dei processi di pulizia basati sulla scienza e sul rischio³ , sottolineano la raccomandazione di utilizzare tecnologie per misurare, controllare e registrare le variabili di ingresso/uscita critiche della pulizia per rilevare guasti critici e garantire prestazioni dei processi affidabili e coerenti. Inoltre, viene indicato di valutare statisticamente i dati di questi approcci. È possibile sviluppare dei modelli e confrontare i cicli successivi con il modello per determinare se la pulizia è equivalente al modello o utilizzata per il rilascio in tempo reale delle apparecchiature (fare riferimento alle sezioni 9.4.5.1 e 9.4.5.2 di ASTM 3106-22).

Tali attività non sarebbero possibili utilizzando la tradizionale documentazione cartacea/con registro. In questo caso, bisognerebbe adottare sforzi aggiuntivi, trasferendo manualmente i dati in un sistema digitale.

Figura 6: profilo della temperatura di una pulizia incl. Cpu con l'utilizzo di una soluzione software digitale.

Digitalizzazione dei moduli nei locali di produzione

Oltre alla documentazione associata alla pulizia delle superfici a contatto con i prodotti e alle attività di convalida della pulizia, esistono altre azioni legate all'igiene all'interno degli ambienti di produzione che richiedono una documentazione approfondita. Una di queste è la pulizia dei locali di produzione. La prassi corrente per documentare il luogo/locale in cui deve essere eseguita la pulizia consiste nell'utilizzare moduli/registri come quello mostrato in fig. 7.

La figura 7 illustra come le attività di pulizia, elencate sul lato sinistro della fig. 7, siano registrate tramite iniziali e firme dell'operatore che le ha eseguite. Tuttavia, questo approccio non riesce ad acquisire dettagli essenziali come la durata dell'attività di pulizia o l'ora esatta in cui è stata eseguita, come evidenziato dalla loro assenza in fig. 7. Trattandosi di un modulo cartaceo, è accessibile solo nella specifica sala di produzione in cui avviene la pulizia. Di conseguenza, la revisione di questo modulo richiede la presenza fisica nell'area.

Figura 7: documentazione della pulizia di un locale di produzione (attività mensili).

Il documento mostrato in fig. 7 viene esaminato mensilmente dalla persona responsabile. Quando rilevata una non conformità, si avvia un'indagine. Tuttavia, eventuali ritardi significativi tra il verificarsi dell'evento e la sua scoperta possono ostacolare il processo, poiché il personale potrebbe avere difficoltà a ricordare le specifiche dell'incidente, incluso cosa è successo, quando è accaduto e perché.

L'implementazione di una soluzione software digitale per le attività di pulizia dei locali di produzione (fig. 8) può migliorare il monitoraggio dello stato attuale dei locali, indicando se sono puliti, sporchi o in fase di pulizia. Inoltre, agevola il monitoraggio del tempo necessario per completare un'attività di pulizia. Utilizzando uno strumento digitale, diventa subito possibile vedere chiaramente tutte le attività eseguite, migliorando la supervisione e l'identificazione tempestiva di eventuali problemi.

Passare da processi cartacei, come la convalida della pulizia e le attività di registro di cui l'autore ha parlato in precedenza, in uno strumento software digitale può semplificare significativamente le operazioni.

Le seguenti attività dispendiose in termini di tempo possono essere eliminate con l'adozione di soluzioni digitali:

1. Preparazione manuale del documento, inclusi gli aggiornamenti delle date e di altri dettagli rilevanti.
2. Stampa del documento; Questo ha anche un vantaggio in termini di sostenibilità, in quanto riduce l'uso di carta.
3. Modifica manuale del documento stampato, se necessario, che potrebbe richiedere una scrittura a mano aggiuntiva.
4. Distribuzione fisica del documento stampato nel luogo in cui è necessario.
5. Compilazione manuale dei moduli cartacei, dei registri o delle istruzioni.
6. Raccolta dei documenti completati per una successiva revisione e archiviazione.
7. Far esaminare i documenti dalla persona responsabile.
8. Archiviazione del documento fisico, che include la registrazione e la gestione dello spazio di archiviazione.
9. Individuazione del documento durante le ispezioni o gli audit: un processo che può richiedere molto tempo ed essere impegnativo se le registrazioni sono estese.

Sorprendentemente, l'autore ha scoperto che uno stabilimento di produzione farmaceutica con circa 500 dipendenti stampa oltre 170.000 fogli di carta ogni anno. Con tutte le fasi di gestione sopra menzionate, ciò equivale a circa 3 equivalenti a tempo pieno (FTE) dedicati esclusivamente alla gestione di queste stampe.

Figura 8: panoramica delle attività di pulizia in un locale di produzione con l'utilizzo di uno strumento digitale.

La digitalizzazione favorisce l'ottimizzazione

In questo articolo, l'autore presenta diversi esempi di trasferimento della documentazione cartacea su uno strumento digitale. Gli esempi hanno tutti in comune il fatto che uno strumento digitale fornisce dati in tempo reale invece di revisioni che avvengono dopo un certo periodo di tempo. Anche la comprensione dei processi migliora con l'utilizzo di uno strumento digitale, perché diventa possibile rivedere e valutare i dati in modo più appropriato (anche utilizzando valutazioni e modelli statistici). Sulla base di questo processo migliorato, è possibile identificare le possibilità di ottimizzazione e spesso anche valutarle in modo molto più semplice. Guardando avanti e considerando l'utilizzo dell'intelligenza artificiale nelle operazioni farmaceutiche, la digitalizzazione in atto oggi è sicuramente il primo passo per ottenere il feed di dati per queste nuove tecnologie.

Conclusioni

Questo articolo esplora il potenziale dell'utilizzo di uno strumento software digitale convalidato per gestire un'ampia gamma di attività, dalla convalida della pulizia, come l'identificazione del limite massimo di sicurezza, il monitoraggio dell'igiene ambientale e persino le attività di registrazione di routine. Il vantaggio più significativo dell'utilizzo di uno strumento digitale è il maggiore controllo di qualità, consentendo l'accesso a tutti i dati in qualsiasi momento. L'implementazione di un software digitale convalidato consente la valutazione dei dati attraverso strumenti statistici o altri metodi, così da garantire che tutte le attività del sito siano sotto controllo e salvaguardare sia la sicurezza del paziente che la qualità dei prodotti farmaceutici.

Fonti

1. EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines - Allegato 15 Qualification and validation, marzo 2025. health.ec.europa.eu/document/download/7c6c5b3c-4902-46eab7ab- 7608682fb68d_en?filename=2015-10_annex15.pdf
2. Walsh A, et al. The Shirokizawa Matrix: Determining The Level Of Effort, Formality, ans Documentation In Cleaning Validation. 11 dicembre 2019. www.pharmaceuticalonline.com/doc/the-shirokizawamatrix- determining-the-level-of-effort-formality-documentationin- cleaning-validation-0001
3. ASTM International, 2022. E3106-22 Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation. ASTM E3106, West Conshohocken, PA (USA). store.astm.org/ e3106-22.html

Ultimo accesso ai link in data 12 marzo 2025.