Introduzione

Vale la pena prendersi il tempo per ripercorrere la strada che ha condotto al tanto atteso aggiornamento dell'Allegato 1 di EudraLex Volume 4 - Linee guida NBF (Norme di Buona Fabbricazione).

Nella prima edizione del 1989 della guida "EudraLex - Le norme relative ai medicinali ​​​​​​​nell'Unione europea", che tra i suoi volumi include il Volume 4 "Linee guida dell'UE relative alle norme di buona di fabbricazione dei medicinali per uso umano e veterinario", è stato inserito e pubblicato un allegato sulla produzione di prodotti medicinali sterili.

Nel 1992 è stata pubblicata una seconda edizione, che aggiornava e riformava ulteriormente la linee guida esistenti.  Anche se l'Allegato 1 era già stato revisionato durante gli anni 2000, l'ultima revisione completa risale al 2008, quindi a più di 10 anni fa. Era perciò necessaria, da tempo, una riscrittura completa.



La rilevanza dell'Allegato 1 al di là dell'UE

Come affermato nell'introduzione alle Linee guida dell'UE relative alle norme di buona fabbricazione dei medicinali per uso umano e veterinario: "L'industria farmaceutica dell'Unione europea mantiene standard elevati di gestione della qualità nello sviluppo, nella produzione e nel controllo dei medicinali​​​​​​​ [...] A tutti i produttori farmaceutici dell'Unione europea è richiesta un'autorizzazione di fabbricazione, indipendentemente dal fatto che i prodotti vengano commercializzati all'interno o al di fuori dell'Unione."

Ai produttori farmaceutici dell'UE e ai fornitori di prodotti all'UE è quindi richiesto di conformarsi alle norme NBF.

L'EudraLex Vol.4 Allegato 1 è comune non solo agli stati membri dell'UE, ma anche alle autorità partecipanti alla Convenzione per le ispezioni farmaceutiche e al Programma di cooperazione nelle ispezioni farmaceutiche (PIC/S). Secondo i dati di giugno 2018, 48 paesi sono membri PIC/S.

Pertanto, eventuali aggiornamenti o revisioni a EudraLex Vol.4 Allegato 1 avranno un impatto sugli standard NBF adottati globalmente, con conseguenze significative e di ampia portata.



L'evoluzione della bozza dell'Allegato

Il segnale dell'imminente pubblicazione della bozza di revisione e aggiornamento della versione dell'Allegato 1 pubblicata nel 2008 è stato lanciato dalla Commissione europea nel gennaio 2015, tramite un "documento di riflessione". A questo documento sono seguite varie comunicazioni di modifiche imminenti a tempo debito. 

Il 20 dicembre del 2017, la Commissione europea ha elaborato la bozza di revisione dell'Allegato 1. Alla pubblicazione è seguito un periodo di consultazione pubblica, dal 20 dicembre 2017 al 20 marzo 2018. 

La bozza di revisione tentava di riportare molti dei passi in avanti fatti dalla tecnologia di produzione sterile nei precedenti 10 anni, a partire dall'aggiornamento dell'Allegato, riguardante in particolare i RABS (sistemi di barriera ad accesso limitato), gli isolatori e le tecnologie monouso. Vi sono quindi state alcune modifiche significative relative a questi aspetti, ma anche aggiornamenti delle linee guida sulla formazione degli operatori, sulla qualifica dei disinfettanti per l'utilizzo su superfici di camere bianche e per la loro data di scadenza in uso, sui sistemi di ricircolo dell'acqua​​​​​​​ e su altri servizi e sistemi di produzione a ciclo chiuso. La nuova bozza si conforma ai modelli ICH Q9 (gestione dei rischi per la qualità) e ICH Q10 (gestione della qualità farmaceutica), incoraggiando implicitamente il ricorso ai principi di gestione dei rischi per la qualità (QRM), ai cui fa riferimento più volte nel documento.



L'impatto dell'aggiornamento all'Allegato 1 sulla pulizia e sulla disinfezione

Fra le diverse modifiche contenute nella bozza dell'Allegato, questo articolo esaminerà, in particolare, l'impatto esercitato sui requisiti di pulizia e disinfezione, verificando se l'ultima versione (Allegato 1 v.12 febbraio 2020) abbia apportato modifiche significative al riguardo.

Fermo restando che il contenuto dell'ultima bozza potrebbe subire modifiche dopo il period​​​​​​​o di consultazione, la direzione di marcia per le linee guida appare ragionevolmente chiara​​​​​​​. Se la prima bozza incoraggiava una visione olistica del controllo della contaminazione e delle misure adottate per ridurne il rischio (tra cui quelle di pulizia e disinfezione), secondo le modifiche inserite nel v.12, queste vanno considerate "insieme" nell'ambito di una strategia documentata di controllo della contaminazione (CCS). 

Sarebbe prudente per i produttori di medicinali sterili confrontare le modifiche proposte nella bozza con le procedure e le prassi attuate presso i propri siti di produzione, per stabilire se siano necessarie rettifiche alle proprie strategie ai fini della conformità. 



Pulizia e disinfezione a confronto e attenzione sui residui di disinfettante

Allegato 1 v.12 febbraio 2020

"4.36 La disinfezione di camere bianche è particolarmente importante. Dovrebbero essere pulite e disinfettate accuratamente in conformità con un programma scritto. Perché la disinfezione sia efficace, dovrebbe essere previamente effettuata una pulizia per rimuovere la contaminazione della superficie [...] I programmi di pulizia dovrebbero rimuovere efficacemente qualunque residuo di disinfettante."

"5.4 La procedura di pulizia [apparecchiatura] dovrebbe essere convalidata per:

i. Rimuovere eventuali residui o detriti che potrebbero avere un impatto negativo sull'efficacia dell'agente disinfettante utilizzato.

ii. Ridurre al minimo la contaminazione chimica, microbica e particellare del prodotto durante il processo e prima della disinfezione. È accettato da tempo che i termini "pulizia" e "disinfezione" devono essere considerati due termini distinti e, spesso, può essere utile considerarli come due processi nettamente distinti all'interno di ambienti di camera bianca​​​​​​​.

L'Allegato 1, precedentemente chiamato "Sanificazione", era già stato rinominato "Disinfezione" e aggiunto alla bozza di Allegato pubblicata nel 2017, indicando un maggior interesse per questo aspetto. Ora la separazione di questi due processi è chiaramente stabilita. 

Il processo di pulizia consiste nel rimuovere sporco fisico, terra o residui di disinfettante da una superficie che potrebbe altrimenti presentare un rischio di contaminazione fisica, chimica o di particolato per la zona della camera bianca o per i prodotti che vengono fabbricati al suo interno. La presenza di sporco, terra o residui su una superficie potrebbe inoltre costituire una barriera fisica che impedisce il contatto di eventuali disinfettanti applicabili su una superficie o su eventuali microrganismi presenti, potenzialmente pregiudicando l'efficacia disinfettante.

La pulizia di livelli grossolani di sporco o terra viene solitamente eseguita utilizzando aspirapolvere appropriati (con filtro HEPA) oppure strofinando o asciugando con acqua di qualità adeguata o con un detergente specifico per camere bianche, progettato per bagnare e/o emulsionare il terreno in modo da favorire la dispersione e la rimozione.

Al contrario, la disinfezione si riferisce all'applicazione di una sostanza chimica nota per la propria azione antimicrobica o per il proprio effetto antimicrobico, per un lasso di tempo di contatto specifico, che riduce la carica batterica presente fino a un livello accettabile.

Da tempo ci si preoccupa per i residui di disinfettante che rimangono sulle superfici dopo l'applicazione e vi sono numerosi casi di aziende farmaceutiche che hanno ricevuto reclami e citazioni per la presenza di residui visibili nell'ambiente della camera bianca. 

In passato, la presenza di residui visibili è stata spesso vista come un segnale del fatto che un processo di pulizia e disinfezione non sia completamente sotto controllo, poiché l'azione stessa sta lasciando un "contaminante" sulla superficie. Il progetto di allegato va oltre, sollevando la preoccupazione che siano i residui stessi ad avere effetti nascosti.

Utilizzo alternato di agenti disinfettanti

Allegato 1 v.12 febbraio 2020

"4.36 La disinfezione di camere bianche è particolarmente importante. Dovrebbero essere accuratamente pulite e disinfettate, in conformità con un programma scritto. Dovrebbe essere impiegato più di un tipo di agente disinfettante, ciascuno con una modalità di azione diversa, per garantire che l'utilizzo combinato sia efficace contro tutti i batteri e i funghi. La disinfezione dovrebbe includere l'uso periodico di un agente sporicida. Dovrebbe essere effettuato regolarmente un monitoraggio che valuti l'efficacia del programma di disinfezione e rilevi i cambiamenti nei tipi di flora microbica (ad esempio, organismi resistenti al regime di disinfezione attualmente in uso)."

"4.38 I disinfettanti e i detergenti utilizzati nella zona di grado A e nella zona di grado B dovrebbero essere sterili per poter essere utilizzati (può essere necessario che anche i disinfettanti utilizzati nelle zone di grado C e D siano sterili). Nel caso in cui i disinfettanti e i detergenti siano realizzati dal fabbricante del prodotto sterile, dovrebbero essere monitorati per la contaminazione microbica. Le diluizioni dovrebbero essere conservate in contenitori precedentemente puliti e dovrebbero essere conservate solo per periodi limitati. Nel caso in cui i disinfettanti e i detergenti vengano forniti "già pronti", i risultati dei certificati di analisi o conformità potranno essere accettati previo ottenimento della qualifica di fornitore appropriato."



I disinfettanti sono solitamente suddivisi in disinfettanti ad ampio spettro o sporicidi (solitamente sostanze chimiche ossidanti più aggressive in grado di penetrare e uccidere le endospore batteriche). 

Sebbene venga mantenuto il requisito di alternare un disinfettante ad ampio spettro con uno sporicida "in conformità con un programma scritto" (cioè non utilizzando sporicidi solo in modo reattivo), la bozza dell'Allegato v.12, pubblicata nel febbraio 2020, ha subito una leggera modifica. Pare sia previsto l'uso di due disinfettanti diversi (possibilmente ad ampio spettro), con modalità di azione diverse, oltre all'uso periodico di un agente sporicida, ma è un punto che necessita di chiarimenti.

Sebbene a volte si osservi questa pratica, potrebbe essere poco utile alternare due disinfettanti ad ampio spettro che esercitano un effetto su uno spettro simile di organismi. Avere due disinfettanti ad ampio spettro da alternare può anche aumentare la complessità in termini di procedure operative standard (POS), nonché aumentare il carico del lavoro di convalida e controllo dei materiali in loco. 

La bozza dell'allegato v.12 è forse inadeguata, poiché continua a fare riferimento a organismi "resistenti" al regime di disinfezione. Il concetto di resistenza acquisita anziché innata che si verifica in un sito è stato un punto controverso per anni e vi sono poche prove che questo fenomeno sia imminente. 

Il requisito di efficacia dei disinfettanti contro la flora tipica incontrata e l'idea che tale efficacia e i tipi di organismi incontrati debbano essere tenuti sotto controllo è valido. Questo è lo scopo dell'utilizzo periodico di uno sporicida, per garantire che l'alternanza di disinfettante adottata abbia uno spettro di azione completo, anche contro le endospore batteriche. 

Rimane valido il requisito di sterilizzazione prima dell'uso per i disinfettanti e i detergenti utilizzati nella zona di grado A e nella zona di grado B (denominate zona A e zona B nell'Allegato 1 del 2008 e nella bozza del 2017 e per le soluzioni da monitorare per la contaminazione microbica.

È interessante notare che nella bozza dell'Allegato 1 v.12 si afferma che il requisito di sterilità può essere valido anche per i disinfettanti utilizzati di grado C e D. La presenza di questo requisito rientra nell'applicazione dei​​​​​​​ principi QRM. L'uso di prodotti sterili in zone di grado inferiore non dovrebbe essere escluso nel caso in cui un contaminante presente in un disinfettante possa avere un impatto negativo su un'area di produzione e/o sui prodotti fabbricati all'interno di tale area. 

Preparazione in loco di disinfettante a base di concentrati

Allegato 1 v.12 febbraio 2020

"4.38 [...] Nel caso in cui i disinfettanti e i detergenti siano realizzati dal fabbricante del prodotto sterile, dovrebbero essere monitorati per la contaminazione microbica. Le diluizioni dovrebbero essere conservate in contenitori precedentemente puliti e dovrebbero essere conservate solo per periodi limitati. Nel caso in cui i disinfettanti e i detergenti vengano forniti "già pronti", i risultati dei certificati di analisi o conformità potranno essere accettati previo ottenimento della qualifica di fornitore appropriato."

Le versioni concentrate dei disinfettanti vengono utilizzate da tempo e sono considerate da molti un mezzo pratico ed economico per produrre grandi volumi di disinfettante da utilizzare. Tuttavia, la bozza dell'Allegato 1 pubblicata nel 2017 ha chiarito che vi è un'aumentata considerazione dei processi di filtrazione, inclusa la riduzione al minimo del numero di manovre asettiche (compresi i contatti non intrinsecamente asettici), le condizioni del processo di filtrazione, il test di integrità del filtro, la convalida pre e post uso, le pressioni del filtro in uso, la ritenzione batterica e la gestione dei filtri che hanno avuto un impatto sulla preparazione e sul filtraggio dei disinfettanti nelle zone sterili.

Inizialmente, la bozza del'Allegato 1 del 2017 richiedeva il prelievo di un campione di acqua del "caso peggiore" ogni volta che il sistema veniva utilizzato per i processi di produzione e fabbricazione.  Questo requisito è stato moderato in modo significativo nella bozza del v.12.

Nonostante la ridotta richiesta di test dell'acqua nell'ultima bozza, gli utenti finali dovrebbero comunque considerare il "costo totale" della preparazione di disinfettanti a base di concentrati, effettuando un maggiore controllo della loro preparazione e filtrazione.  Dovrebbero essere presi in considerazione anche la formazione, la documentazione e il monitoraggio necessari per il processo.

Convalida dell'efficacia e della data di scadenza in uso del disinfettante

Allegato 1 v.12 febbraio 2020

 "4.37 La procedura di disinfezione dovrebb essere convalidata per:  gli studi di convalida dovrebbero dimostrare l'idoneità e l'efficacia dei disinfettanti nel modo specifico in cui vengono utilizzati e verificare la data di scadenza in uso delle soluzioni preparate."

"4.38 Le diluizioni dovrebbero essere conservate in contenitori precedentemente puliti e solo per periodi limitati. Nel caso in cui i disinfettanti e i detergenti vengano forniti "già pronti", i risultati dei certificati di analisi o conformità potranno essere accettati previo ottenimento della qualifica di fornitore appropriato."

Nell'allegato è chiaro che l'efficacia dei disinfettanti dovrebbe essere convalidata e che la convalida dovrebbe essere rappresentativa del modo specifico in cui questi vengono utilizzati.  Ciò rafforza il fatto che gli utenti finali dei disinfettanti dovrebbero valutare attentamente i tempi di contatto, i materiali di superficie e la metodologia utilizzata per convalidare i disinfettanti. 

È richiesto inoltre che la "scadenza in uso" o il tempo di attesa di una soluzione disinfettante siano dimostrati mediante convalida.  Ciò può comportare uno studio di convalida volto a determinare il periodo di tempo durante il quale un concentrato o una diluizione preparata da un concentrato rimangono efficaci, stabili e non contaminati dopo l'apertura. Ciò può determinare un ulteriore aumento dell'onere per gli utenti che preparano prodotti detergenti o disinfettanti a base di concentrati anziché utilizzare prodotti "già preparati" o pronti all'uso.  In questo caso, la bozza dell'allegato accorda che i certificati di analisi o conformità emessi da fornitori approvati sono sufficienti, annullando la necessità di convalida.

Conclusioni:

La bozza di revisione 12 dell'Allegato 1, pubblicata nel febbraio 2020, mantiene in buona parte la "direzione di marcia" della bozza del 2017 relativamente alle linee guida per la pulizia e la disinfezione considerate come parti integranti di una strategia di controllo della contaminazione (CCS). 

Ecco alcune delle principali aree di interesse, presenti sia nella bozza del 2017 sia nell'ultima versione (v.12):

• L'Allegato ha sollevato la preoccupazione che i residui abbiano effetti nascosti.


• L'Allegato prevede l'uso di due differenti disinfettanti ad ampio spettro, con diverse modalità di azione, oltre all'uso periodico di un agente sporicida, il quale uso è richiesto/desiderabile. 


• Rimane valido il requisito di sterilizzazione per l'uso per i disinfettanti e i detergenti utilizzati nelle zone di grado A e nelle zone di grado B.


• È previsto il potenziale utilizzo di disinfettanti sterili nelle camere bianche di grado C e D, in base al QRM.


• La convalida dell'efficacia dei disinfettanti dovrebbe essere rappresentativa del modo specifico in cui questi vengono utilizzati. 


• Anche la "scadenza in uso" o il tempo di attesa dovrebbero essere dimostrati mediante convalida, nel caso in cui i disinfettanti vengano preparati in loco. 

La versione finale dell'Allegato conterrà inevitabilmente dei testi passibili di interpretazione e, ovviamente, non potrà mai essere una guida perfetta per tutti i lettori. È in corso un'ulteriore consultazione pubblica, con un numero selezionato di gruppi e organizzazioni industriali pertinenti, pronti a formulare ulteriori osservazioni, nonché suggerire chiarimenti e rettifiche al relatore.

Ci si augura che questo periodo di consultazione più breve, con una gamma più mirata di gruppi e organizzazioni, possa portare alla pubblicazione della versione finale dell'Allegato 1 entro il 2020.